青蒿素：造福世界的“中国神药”
6月17日，中国中医科学院青蒿素研究中心科研人员在进行中药实验。
2015年12月10日，在瑞典首都斯德哥尔摩，屠呦呦展示获得的诺贝尔奖章。新华社发
图为惠州罗浮山青蒿园种植的黄花蒿，青蒿素即从该植物中提取。新华社发
1969年，李国桥（中）在自体感染间日疟疟原虫后，由组里同事在他身上进行针灸实验。（李国桥 供图）
■ 深圳特区报特派记者 刘琦玮 申卫峰 吴向阳 焦子宇/文 郑东升 耿超逸/图
6月17日早上8点刚过，位于北京东直门南小街的中国中医科学院再次成了舆论关注的焦点，诺贝尔生理或医学奖得主、中国中医科学院终身研究员屠呦呦和她的团队在青蒿素研究方面再有新突破，彼时，距离屠呦呦获得诺奖过去三年半。
2015年12月10日下午，瑞典斯德哥尔摩音乐厅，屠呦呦从瑞典国王卡尔十六世·古斯塔夫手中接过了诺贝尔奖证书和奖章。这是中国医学界迄今为止获得的最高奖项，也是中医药成果获得的最高奖项。
青蒿素，随着2015年屠呦呦获得诺贝尔奖而逐渐为人所知。在非洲一些国家，青蒿素被称为“中国神药”。据不完全统计，过去几十年里，青蒿素在全世界治疗了两亿多人，挽救了几百万人的生命，特别是发展中国家5岁以下的幼儿。随着青蒿素的广泛应用，一段尘封的历史也慢慢走进了大家的视野。
●失败是成功路上的风景
疟疾，是热带、亚热带地区的常见疾病。古籍记载，南方恶性疟疾被称为“瘴气”。汉武帝征伐闽越，东汉八千汉军南征交趾，直至清朝乾隆派军队数度进击缅甸，然“及至未战，士卒死者十已七八”。而同样的事情也发生在上世纪60年代美国入侵越南的战争中，甚至有人形容“疟疾战胜了美越双方的军队”。
1967年5月23日，全国60多家科研单位、500多名科研人员开始了研发抗疟新药的“523”项目。屠呦呦与青蒿素因这个项目产生了一生的不解之缘。
多年后，屠呦呦还能准确地记得那个特殊的日子，“1969年1月21日，中医研究院任命我为科研组长，参加"523"项目。”此时，屠呦呦过完38岁生日才22天。
屠呦呦加入“523”项目之前，国内其他科研机构已筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，未能有令人满意的发现。屠呦呦研究组在海南耗时3个月，从两千多个方药中筛出640个，又锁定到一百多个样本，最终入选的胡椒“虽对疟原虫抑制率达84%，但对疟原虫抑杀作用并不理想”。不甘心的屠呦呦又测试了胡椒的其他部位，先后提取了120多种提取物，然而每一次的结果都宣告失败。
比屠呦呦早两年加入“523”项目的李国桥，1969年同样在抗疟研究上遭遇了失败。
李国桥，广州中医药大学首席教授、国际抗疟疾专家，是使用青蒿素治愈恶性疟疾的第一人。1967年，“523”项目组成立之初，李国桥还在广州中医学院（广州中医药大学前身）针灸教研室工作，他被点名组织一个针灸小组奔赴海南，加入并全程参与了该项目。
李国桥的治疟针灸疗法1964年曾在暴发疟疾的惠阳地区疗效甚好，然而在海南的临床实践中，李国桥却遇到了挑战：针灸的治疟效果并不明显，且不稳定。情急之下，他拿自己做起了实验——注入间日疟患者的血液。然而针灸实验失败了。“那是1969年，我做疟疾研究的第五年。”7月的一个下午，在广州中医药大学实验楼的办公室里，李国桥和记者回忆起了这段往事，“实验失败后，我就转攻中草药了。”
●第191次试验
“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”，可治“久疟”。这句如今被刻在惠州罗浮山葛洪洗药池边上的话，已是世人皆知，然而对于1971年时的屠呦呦，却是“衣带渐宽终不悔”之后的“蓦然回首”。
在查阅大量文献资料及古书，经历190次的失败后，1971年10月4日，屠呦呦团队成功实现191号青蒿乙醚中性提取物样品对疟原虫的抑制率达到100%，这是青蒿素发现史中最为关键的一步。这是一束光，照亮了“523”项目组，而这也成为屠呦呦日后连续获得拉斯克医学奖和诺贝尔奖的重要依据——第一个把青蒿素引入“523”项目组，第一个提取到对疟原虫抑制率100%的青蒿提取物。此后，云南省药物研究所、山东省中药研究所等单位先后成功提取到了青蒿素。
推荐屠呦呦获得拉斯克医学奖的美国国家科学院院士路易斯·米勒曾公开表示，青蒿素的发现是一个接力棒式的过程：屠呦呦第一个发现了青蒿提取物有效；罗泽渊第一个从菊科黄花蒿里头拿到了抗疟单体；李国桥第一个临床验证青蒿素有效。
此时，接力棒交到了李国桥的手中。
1974年10月，已经转战云南第四年的李国桥在中缅边境的耿马县抢救脑型疟患者，时任“523”领导小组办公室副主任张剑方前来检查工作，同时也带来了云南省药物研究所罗泽渊团队提取的青蒿素。“我用这个药观察了三例非脑型疟患者，心里就有底了，非常有效，大大超过了当时的王牌药氯喹。”提到第一次使用青蒿素救治患者，李国桥非常自豪地说。在此期间，他带队首次在临床上用青蒿素成功治愈恶性疟和脑型疟。
李国桥在云南的临床实践极大提振了“523”项目组的士气，“既然这么有效，1975年，国家就召开专业会议，扩大到13个省市大协作。到1978年，大量的临床证明青蒿素治疗疟疾低毒高效，尤其对脑型疟和抗氯喹疟疾，1979年就通过了国家鉴定。”谈及这段历史，李国桥意气风发。
●迟到的认可
2015年10月5日，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖。当晚正在广州家中的李国桥听闻消息，一点也没意外，“青蒿素治疟疾早就该获诺贝尔奖了。”
和记者谈及诺奖，李国桥有点激动，“从1979年起，青蒿素问世近20年，西方才承认，到2015年，才获得诺贝尔奖，这迟到太久了……他们认为（青蒿素）效果很好，但不符合GMP（即药品生产质量管理规范）。”
李国桥特别提到了1981年世卫组织在北京召开的疟疾化疗科学工作组第四次会议。在这次会议上，青蒿素引起了世界的关注。“我们做了好多准备，当时有静脉注射剂，但是药剂还不行，当时我们还没有接触西方标准嘛……他们要求我们把原料给美国，由美国生产制剂，再给我们来搞临床，我们当时没答应。”
不过，李国桥还是对屠呦呦获颁诺奖表示肯定，“屠呦呦获得诺贝尔奖，也同样是对"523"项目组所有参与人员的褒奖。即便是迟到了几十年，我们发现青蒿素并运用到疟疾治疗的努力最终还是获得了认可，我都感到高兴。”
此外，对于青蒿素的发现，李国桥表示其示范意义同样重要，“中央领导人1958年曾批示，"中国医药学是个伟大的宝库，应当努力挖掘，加以提高"。但是青蒿素的发现，让我们证实中医药这个宝库里真正有宝贝，可以说在推动中医药现代化方面，青蒿素做了一个榜样。”
●青蒿素走向世界
1982年，李国桥与美国抗疟专家基斯·阿诺德就在英国医学杂志《柳叶刀》上联合发表论文《甲氟喹与青蒿素的抗疟作用》，使青蒿素成了全球抗疟专家的关注焦点。同时，这次跨国的学术合作，也促成了日后李国桥前往越南、柬埔寨等多个东南亚国家长达14年的抗疟之旅。“再后来，就冲出亚洲了。”李国桥打趣说。2006年，李国桥团队又去了疟疾疫情严重的非洲岛国科摩罗，那年他们刚研制出来了新的青蒿素类复方Artequick。
李国桥的研究从未停止过。他的助手冯丽玲介绍，2013年，团队从科摩罗回来后，李国桥觉得Artequick还是有复燃率，于是又和团队重新攻一个新的复方，力求无副作用，同时能更长效杀死疟原虫。“这几年都要走访非洲，一方面抗疟，另一方面也希望能找到一个合适的临床试点。”冯丽玲说，计划今年年底再去一趟。
李国桥带医疗队出国抗疟，只是青蒿素走出国门的一个缩影。近年来，我国派专家医疗队到非洲一些疫区开展临床示范性治疗，使得青蒿素的抗疟功效被越来越多的当地人认可。经过中国青蒿素研究人员的不断努力探索，青蒿素衍生物接连诞生：双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等，疟疾的治疗变得更加简洁高效。如今，青蒿素的使用已经从抗疟扩大到抗血吸虫病及其他寄生虫疾病、抗肿瘤、免疫调节等多个领域。这一切都是青蒿素带给全世界的福音。
而就在记者赴中国中医科学院采访的当天，该院再传喜讯——屠呦呦团队成员、该院研究员廖福龙等专家撰写的青蒿素等传统中医药科研论著，有望首次纳入即将再版的国际权威医学教科书《牛津医学教科书（第六版）》。中国科学家在青蒿素研究的国际舞台上再次做出中国贡献。
记者手记
岁月静好 因有他们负重前行
1930年出生的屠呦呦今年89岁，已经从事抗疟研究整整50年。
1936年出生的李国桥今年83岁，在抗疟一线奔走了55年。
半个世纪过去，疟疾在中国从大规模暴发到基本消失，是一大批抗疟科研人员在一线以自己的血肉之躯为我们筑起了一道安全“防火墙”：
为试验青蒿素的疗效，屠呦呦与两位同事住院试药观察，那时，她的两个孩子尚且年幼；长时间吸入乙醚，屠呦呦患上了中毒性肝炎；为研究治疗疟疾的方法，李国桥一次次让同事在他身上试针，以致一度腿脚麻木，李国桥还两次把疟疾患者的血液注射到自己身上，只为了寻找更好的治疟方法。
屠呦呦连续摘得拉斯克奖和诺贝尔奖，已是誉满天下，然而她和她的团队却没有停下科研的脚步；李国桥同样每天还要步行去实验室，亲自查看科研情况，甚至记录的每一个实验数据都不厌其烦地重新计算……
他们的付出，比一个诺贝尔奖要大很多很多。
那么，是什么支撑着他们不计生死、不计名利把一生都献给了抗疟事业？李国桥的助手冯丽玲说，李国桥曾经见过很多因疟疾而支离破碎的家庭，尤其早年在广东，那些深受疟疾之苦的都是自己的父老乡亲，“教授曾说他希望有生之年能看到全球消灭疟疾。”
如今，疟疾在中国已经得到了很好的控制。但是，抗疟一线的科研人员仍旧奋斗在路上：屠呦呦“青蒿素治疗高变异性红斑狼疮”一期临床试验已经结束，至少长达七八年的二三期临床试验也即将开始；李国桥和他的团队今年11月将再去非洲的尼日利亚和肯尼亚考察，为明年在这些地方开展全民服药做准备，以期区域性地消灭疟疾……
岁月静好，是因为有他们负重前行。
人物专访
两次以身试疟 只道一句“辛苦”而已
——专访“523”项目亲历者、国际抗疟专家李国桥
广州中医药大学三元里校区是一座老校区，走进校门，沿着林荫道没费多大工夫就找到了墙体斑驳的实验楼，和李国桥的采访就约在这里。
一件白衬衫，一条深色的裤子，头发已经全白了，然而，和同龄的老人不一样的是，83岁的李国桥从家里走路十多分钟与记者见面，身板挺直，声音洪亮。
“那只是一张纸条，不算是遗书”
采访前，记者对李国桥印象最深的就是在医疗条件落后的当时两次以身试疟疾。提到此事，李国桥大手一挥，“当时没问题的，无非就是辛苦一点啦。”李国桥说，第一次主动感染的是间日疟，隔天发热，但不会致死，因为已经有多年的治疗疟疾的经验，如果发现恶化，就会转抢救。
李国桥第二次感染疟疾是1981年，这次主动感染的是恶性疟，“这次是为了研究恶性疟原虫在人体内的发育规律，当时抗疟临床已经做了十几年了，我从1971年就转攻脑型恶性疟救治研究，有经验的，就是昏迷我都不怕。”李国桥说。
多年之后，李国桥一脸云淡风轻，然而那却是一次可能危及生命的实验。李国桥在实验前还是留下了一张“纸条”——这次实验完全是自愿的。万一出现昏迷，不要用抗疟药治疗。这是研究计划的需要，请领导和家人不要责怪实验的执行者。万一真的发生不幸，到时只要在花圈上画一个疟原虫，我就心满意足了。
“有些报道说这是一封遗书，其实就是一张纸条啦。万一我发病第一天就高烧昏迷了，如果马上给我用抗疟药，那我这实验不白做了吗？所以写张条子是让领导和家人安心，同时也给我的主治医生打气，毕竟他的思想负担比我重。”
病中的李国桥坚持记录每2小时的疟原虫和体温数据，验证恶性疟原虫发育规律。如今，无论世界卫生组织编著的《疟疾学》，还是英国牛津大学的医学教学书，仍记录着李国桥团队研究的数据。
20余年间转战多国抗疟
1990年前后，越南暴发疟疾。“当时那边脑型疟很多，之前在《柳叶刀》上合发论文的美国专家基斯·阿诺德向越南方面推荐了我。”然而，当越南方面的医院找来时，李国桥犯了难，当时中越边境冲突刚结束，外事部门出于安全考虑建议他不要去。最后，李国桥说：“我说到底就是个医生，有病人我就该去；而且我也希望见识更多的研究对象。”
说服了外事部门和家人，1992年，李国桥去了越南。这一去就是7年，“从1992年到1998年，每年都是4月份过去，春节前回来过年。” 在越南的临床实践中，李国桥根据当地情况，又结合523项目的科研成果，把青蒿素和哌喹结合起来，做成了第一个抗疟药物复方CV8，被越南列为国家一线抗疟用药。这7年间，越南从最初的一年死亡四五千人到最后每年只有几百人发病，疟疾基本得到了控制。
在越南的抗疟工作刚结束，李国桥马上又奔赴柬埔寨，这一次，又是七八年，归来时李国桥已是古稀之年。然而就在他步入70岁的2006年，李国桥和他的团队又研制出了世界上首个疗程短、成本低的青蒿素类复方抗疟新药Artequick。同年，带着这个新药，他和团队再奔赴印度洋岛国科摩罗。有人甚至说：“哪里疟疾严重，哪里就会有李国桥。”
如今，李国桥家中存放着四枚勋章，分别是科摩罗联盟总统奖章、柬埔寨王国政府 “莫尼沙拉潘”金质骑士级勋章、越南“友谊勋章”以及越南卫生部“为了人民健康”奖章，这是对李国桥22年抗疟斗争最有力的诠释。
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